В 2199 году инопланетная раса из Империи Гамилус во главе с Лордом Деслером нападает на Землю, чтобы завоевать её. После обстрела радиоактивными астероидами поверхность планеты становится непригодной для людей, из-за чего человечество вынуждено уйти под землю. Однако радиация оказывает своё разрушительное влияние даже на подземные города.
Тем временем на Марсе терпит крушение космический корабль другой цивилизации. На борту Сусуму Кодай и Дайсукэ Сима находят погибшую девушку с посланием от правительницы планеты Искандер. В расшифрованном послании Старся Искандар предлагает землянам помощь в борьбе с космической угрозой, приглашая их на свою родную планету, где есть некое устройство, способное очистить поверхность Земли от радиоактивного загрязнения. К посланию была прикреплена инструкция для создания мощного космического двигателя.
Отыскав затонувший еще во время Второй Мировой войны корабль Ямато, главные герои модифицируют его и под командованием капитана Дзюдзо Окиты отправляется в космическое плавание прямиком к Искандеру.
